Inhibitory białek naprawy DNA jako potencjalne leki w spersonalizowanej terapii przeciwnowotworowej, opartej o syntetyczną letalność

Abstract

Aby zbadać terapeutyczne działanie strategii przeciwnowotworowej opartej na zjawisku syntetycznej letalności w komórkach guzów litych o złym rokowaniu i efektu inhibicji deazetylaz histonów, przeprowadzono szereg eksperymentów na pierwotnych liniach komórkowych czerniaka i glejaka pochodzących od pacjentów. Przeprowadzone badania w ramach niniejszej rozprawy doktorskiej wykazały, że inhibicja deacetylazy histonowej klasy I uwrażliwia komórki czerniaka i glejaka wielopostaciowego na działanie inhibitora PARP1 i związku alkilującego. Inkubacja komórek z badanymi związkami po wcześniejszej ekspozycji na kwas walproinowy, prowadziła do gromadzenia się większej liczby podwójnych pęknięć DNA (powyżej poziomu naprawy), zahamowania proliferacji komórek nowotworowych a także do indukcji apoptozy. Ponadto inhibicja HDAC klasy I spowodowała obniżenie poziomu białek FANCD2, RAD51 we wszystkich badanych liniach komórkowych. Zastosowanie inhibitora PARP1 w połączeniu z związkiem alkilującym nie wywoływało toksycznego efektu w prawidłowych melanocytach i astrocytach. Otrzymane wyniki sugerują, że zastosowanie kwasu walproinowego w połączniu z inhibitorem PARP1 i związkiem alkilującym prowadzi do synergistycznego działania, co skutkuje m.in. zmniejszoną przeżywalnością, proliferacją a także indukcją apoptozy w komórkach czerniaka i glejaka. Ze względu na kluczową rolę białek RAD51 i FANCD2 w mechanizmie naprawy przez rekombinację homologiczną (HR), zmniejszenie ich poziomów może być przyczyną zaobserwowanej zwiększonej wrażliwości na PAPRi i związek alkilujący.