Wybrane terpenoidy jako modulatory homeostazy redoks oraz oporności wielolekowej w modelowych układach komórkowych in vitro.

Abstract

Terpenoidy to duża i zróżnicowana grupa metabolitów wtórnych wytwarzanych przez rośliny, owady, drobnoustroje i organizmy morskie. Wykazują właściwości smakowo-zapachowe oraz zróżnicowaną aktywność biologiczną. Terpenoidy znajdują szerokie zastosowanie w przemyśle perfumeryjno-kosmetycznym, spożywczym i farmaceutycznym. Zarówno rosnąca liczba zakażeń grzybiczych wywoływanych przez drobnoustroje oporne na dotychczas stosowane leki jak i rozwój zjawiska wielolekooporności komórek nowotworowych skłania do poszukiwania nowych związków o właściwościach przeciwgrzybiczych i przeciwnowotworowych. Ich źródłem mogą być substancje pochodzenia roślinnego – alkaloidy, flawonoidy i terpenoidy. Jak pokazują wyniki licznych badań, terpenoidy są grupą związków naturalnych o ogromnym potencjale terapeutycznym. Jako że mechanizm ich działania przeciwgrzybiczego i przeciwnowotworowego nie jest w pełni znany, niezbędne są dalsze badania mające na celu jego wyjaśnienie. Celem niniejszej pracy było zbadanie, czy terpenoidy, takie jak cytral, β-kariofilen, geraniol, borneol, farnezol, kwas kawowy, mentol, kamfora, gwajazulen, triwertal i keton metylowo-cedrylowy, mogą mieć działanie grzybobójcze bądź wspomagać działanie czynników grzybobójczych (jeśli tak, to w jaki sposób) oraz zbadanie, czy terpenoidy mogą być pomocne w przełamywaniu oporności wielolekowej komórek nowotworowych. Związkami o największym potencjale przeciwgrzybiczym były cytral, geraniol i borneol. Borneol, geraniol, mentol, triwertal, kamfora, β-kariofilen zmniejszały poziom ekspresji genów cdr1 i cdr2 w zależności stężeniowej. Badane związki hamowały również aktywność transportową białek CDR1 i CDR2 w zależności stężeniowej. Wszystkie terpenoidy wydłużały czas podwojenia populacji C. albicans MYA-574 (najefektywniejsze były kamfora i mentol). Farnezol i triwertal najsilniej zwiększały generację RFT w komórkach C. albicans MYA-574. Wszystkie badane terpenoidy spowodowały spadek zawartości glutationu w komórkach C. albicans MYA-574 (największy spadek wywołał geraniol). Terpenoidy wykazywały synergię działania z lekami azolowymi. Największą toksyczność wobec komórek wykazywały cytral, farnezol, kwas kawowy, keton metylowo-cedrylowy, geraniol i borneol. Keton metylowo-cedrylowy hamował aktywność białka ABCB1. Badane terpenoidy modulowały poziom ekspresji genów odpowiedzialnych za odpowiedź komórek nowotworowych na stres oksydacyjny. Na podstawie otrzymanych wyników można stwierdzić, że badane terpenoidy nie cechują się silną aktywnością drożdżakobójczą, ale wzmagają działanie leków przeciwgrzybiczych. U podłoża tego efektu może leżeć hamowanie przez niektóre terpenoidy ekspresji transporterów zaangażowanych w aktywny eksport leków, wzmożenie produkcji RFT i obniżenie poziomu glutationu. Badane terpenoidy cechują się zróżnicowaną toksycznością wobec komórek nowotworowych. Niektóre, takie jak keton metylowo-cedrylowy, hamują aktywność glikoproteiny P, co może być uwarunkowane zmniejszeniem płynności błony.