Rozwój metod syntezy fluorometylowanych N-, O-, i S-heterocykli o różnej wielkości pierścienia

Abstract

Mając na uwadze stale rosnące znaczenie chemii fluoroalkilowanych związków heterocyklicznych we współczesnej syntezie organicznej, farmacji, medycynie, agrotechnice oraz chemii materiałów, zaplanowano i zrealizowano program badań opartych na wykorzystaniu łatwo dostępnych fluorowanych nitronów, N-tlenków nitryli oraz diazoalkanów w reakcjach [3+2]-cykloaddycji ([1,3]-dipolarnej cykloaddycji), których produktami powinny być odpowiednie, fluoroalkilowe związki heterocykliczne. W pierwszej kolejności zbadano reakcję nitronów, pochodnych fluoralu oraz aldehydu difluorooctowego z terminalnymi alkinami w obecności zasady i jonów miedzi Cu(I) (tzw. reakcja Kinugasy). Otrzymano w ten sposób serię nowych β-laktamów (azetydyn-2-onów) zawierających w swojej strukturze grupę fluorometylową zlokalizowaną w pozycji C(4) pierścienia heterocyklicznego. Otrzymane produkty mogą stanowić potencjalnie użyteczne bloki budulcowe do syntez bardziej skomplikowanych struktur organicznych. Jest to pierwszy opisany przypadek zastosowania fluorowanych nitronów w syntezie układów β-laktamowych opartej na reakcji Kinugasy. W rozszerzeniu badań nad reakcją Kinugasy wykorzystano po raz pierwszy etynylofosfonian dietylu w syntezie β-laktamów zawierających w swojej strukturze grupę fosfonową w pozycji C(3). Nitrony, pochodne aldehydu tri- oraz difluorooctowego nie dawały oczekiwanych produktów i z tego powodu postanowiono wykorzystać nitrony, pochodne arylowych oraz hetarylowych aldehydów. Uzyskane wyniki wskazują, że etynylofosfonian dietylu wykazuje niższą reaktywność niż propiolan etylu jednak może być z powodzeniem wykorzystany w syntezie istotnych z punktu widzenia chemii medycznej 3-fosfonylo-β-laktamów. W kolejnym etapie badań wykorzystano fluorowane N-tlenki nitryli, pochodne tri- oraz difluoroacetonitrylu w reakcjach [3+2]-cykloaddycji z wybranymi tioketonami, które reprezentują grupę dipolarofili typu C=S. Ustalono, że łatwo ulegają one szybkim reakcjom [3+2]-cykloaddycji z tioketonami arylowymi, hetarylowymi, cykloalifatycznymi oraz ferrocenylowymi prowadząc do otrzymania odpowiednich, fluoroalkilowanych pochodnych 1,4,2-oksatiazolu w sposób całkowicie regioselektywny. W ostatniej części sprawdzono reaktywność 1,1,1-trifluorodiazoetanu wobec tioketonów jako odczynników o charakterze ‘superdipolarofilowym’. Fluorowane pochodne diazoetanu mogą być w łatwy sposób generowane ‘in situ’ a przeprowadzone badania wykazały, że charakteryzują się one niższą reaktywnością niż sam diazoetan. W przypadku użycia sterycznie zatłoczonych pochodnych 3-tiokso-2,2,4,4-tetrametylocyklobutan-1-onów otrzymano trwałe pochodne 2,5-dihydro-1,3,4-tiadiazolu zawierające w swojej strukturze grupę trifluorometylową CF3. Otrzymano również fluorowane pochodne tiiranu oraz alkeny, które stanowią potencjalnie atrakcyjne bloki budulcowe do syntez bardziej złożonych fluorowanych związków organicznych. Stwierdzono, że reakcje 1,1,1-trifluorodiazoetanu z tioketonami heteroaromatycznymi prowadziły do otrzymania mieszanin alkenów oraz sterycznie zatłoczonych 4,4,5,5-tetrapodstawionych 1,3-ditiolanów. Taki wynik wskazuje na nieuzgodniony, dirodnikowy mechanizm powstawania 1,3-ditiolanów w badanych reakcjach [3+2]-cykloaddycji, kontrastujący z przyjętym powszechnie mechanizmem uzgodnionym.