Wykorzystanie imin trifluoroacetonitrylu do syntez heterocykli azotowych i siarkowych w reakcjach (3+2)-cykloaddycji
Streszczenie
Synteza związków fluoroorganicznych stanowi aktualny i intensywnie
rozwijany obszar chemii organicznej, co jest głównie spowodowane niezwykłymi
właściwościami fizykochemicznymi tej klasy połączeń, przekładającymi się na
różnorodne praktyczne zastosowania, m.in. w prześle farmaceutycznym, materiałowym
i dziedzinach pokrewnych. W tym kontekście, reakcje 1,3-dipolarnej cykloaddycji (tzw.
reakcje Huisgena) z użyciem fluorowanych komponentów (tj. 1,3-dipoli i/lub
dipolarofili) stanowią niezwykle atrakcyjną strategię syntezy otwierającą dogodny
dostęp do pięcioczłonowych, polifunkcjonalizowanych związków heterocyklicznych.
W ramach przedłożonej pracy zwrócono uwagę na iminy trifluoroacetonitrylu
jako stosunkowo łatwo dostępną klasę 1,3-dipoli fluorowanych. Tytułowe nitryloiminy,
generowane in situ z odpowiednich bromków hydrazonoilowych, przetestowano
w reakcjach (3+2)-cykloaddycji wobec takich dipolarofili jak tioketony, etery enoli oraz
alkoksyalleny, otrzymując oczekiwane, trifluorometylowane układy heterocykliczne,
odpowiednio azotowo-siarkowe (pochodne tiadiazoliny) i azotowe (pochodne pirazolu
i pirazoliny).
Pierwszy wspomniany wątek pracy dotyczył reakcji tytułowych nitryloimin
z wybranymi tioketonami arylowymi, hetarylowymi i (cyklo)alifatycznymi jako wysoce
reaktywnymi C=S dipolarofilami, dla których zaobserwowano całkowicie
regioselektywny przebieg (3+2)-cykloaddycji prowadzącej do nowego typu
trifluorometylowanych pochodnych 2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazolu. W obu przypadkach
zaproponowano etapowy mechanizm reakcji cykloaddycji, zbadano wpływ właściwości
elektronowych podstawników obecnych w substratach na przebieg badanej reakcji oraz
cech spektroskopowych produktów, a strukturę uzyskanych związków docelowych
potwierdzono w oparciu o standardowe metody analizy wsparte pomiarami
rentgenograficznymi.
W kolejnym wątku prac podjętych w ramach niniejszej rozprawy zbadano
reakcje tytułowych nitryloimin z eterami enoli, które wykorzystano jako syntetyczne
ekwiwalenty acetylenów. Warto podkreślić, że obecność grupy alkoksylowej ulokowanej na jednym z atomów węgla układu etylenowego dipolarofila (ang.
electronically biased) zapewniła pełną regioselektywność reakcji (3+2)-cykloaddycji,
prowadząc do pożądanych 3-trifluorometylopirazoli, w tym pochodnej o znanej
aktywności przeciwnowotworowej (SC-560). Dalsze transformacje wybranych
produktów obejmujące: (a) selektywne deprotonowanie w pozycji C(5) pierścienia
pirazolu i następczą substytucję/addycję, (b) sprzęganie w warunkach reakcji Suzuki-
Miyaury i Sonogashiry oraz (c) wewnątrzcząsteczkowe C-H arylowanie, umożliwiły
wydajną syntezę serię polipodstawionych pochodnych trifluorometylowanego pirazolu,
w tym układów policyklicznych.
Logicznym rozwinięciem powyższych badań było opracowanie dogodnej
procedury syntezy (one-pot) fluorowanych spirobipirazolin z użyciem alkoksyallenów,
jako szczególnej klasy dipolarofili zawierających skumulowane ugrupowanie etylenu
i eteru enolu. Pożądane produkty otrzymano w postaci jednego diastereoizomeru
(o konfiguracji anti), w wyniku wysoce regio- i stereoselektywnej, formalnie podwójnej
(3+2)-cykloaddycji, dla której zaproponowano mechanizm etapowy, przebiegający
poprzez odpowiedni zwitterjon typu allilowego.